周世釗與毛澤東有著“三同”（同鄉、同學與同事）與“三友”（會友、文友與詩友）的關係，有著許多共同的觀點、思想和經歷，然而他也從不掩飾自己與毛澤東的不同觀點與思想。周世釗的女兒說，正因為父親與毛澤東有廣泛的、長遠的交往，彼此間有深刻的、全面的了解，也因為他對毛澤東的事業和成就佩服之至，他才敢于坦然提出一些不同意見。

    1949年10月28日，周世釗在和毛澤東闊別22年後致函這位剛剛上任政府主席的老同學。信中有一段說：長沙自解放後政治刷新，社會也日趨安定。不過大多數人的生活在這大變動中感到一些困苦。一些幹部工作努力有精神，使人敬佩無極，但有的還或不能掌握政策，和中央的決策常生偏差，有的不免帶些關門主義的色彩。此後對下級幹部的訓練恐怕也會要勞及領導者的心神。

    周世釗為人襟懷坦蕩，正直無私，實事求是，反映下情民意，言人之不敢言。擔任副省長主持湖南科教工作期間，他親自為一些受冤屈的知識分子奔波平反。對于“左”傾錯誤，他多次在人大、政協會議上發言，並上書毛澤東主席，坦陳已見。

    1958年，“大躍進”在全國如火如荼地展開。此後，周世釗在北京見到了毛澤東，毛澤東問他：“元兄，今年開會前你到了什麼地方參觀視察？看了些什麼？有什麼感想？”周世釗如實回答道：“到了我的老家湖南寧鄉去了解了一下農村人民公社，看到了農村的轟轟烈烈、熱火朝天的場面。不過，我看有兩個問題也值得認真研究。一個糧食畝產的數字上我看有些虛假現象。有的說一畝地產幾千斤，有的甚至說一畝一次能產一萬多斤，我看有點不實在。”

    毛澤東說：“現在不僅湖南農村形勢好，全國的農村形勢都好。你還很不錯，看出了問題，能講真話。現在農村浮誇風確實很嚴重。很多地方，吹牛成風。你是全國人大代表，你下去，那些幹部會盡量好好招待你，他們有他們的目的，他們是想請你到北京為他們講好話！可你不但沒有給他們講好話，而且還到我這裏告了他們的狀。我看你確實是一個好人呀！你敢于說真話，你敢于向錯誤思想行為作鬥爭，可敬可佩！元兄，我看你真不錯呀！還是保持了我們同學時期的實事求是精神，這很不容易呀！我希望你永遠能保持這種品質和作風！”

    受到毛澤東的肯定和鼓勵，以後周世釗每次與毛澤東交談都堅持4個字：實事求是。這也是毛澤東經常喜歡與周世釗談話的一個十分重要的原因，因為從老同學周世釗這兒可以了解到從別處了解不到的基層的真實情況。

    也是在1958年，反右派鬥爭剛剛結束，這次政治運動嚴重擴大化，造成了十分不良的後果。此時，周世釗到北京開會，找到毛澤東，直言不諱地說：“大學生中的資產階級右派分子，念其年輕，應處理從寬，讓其在學校中學習，改造思想較好。”毛澤東第一次聽到群眾中來的對反右派鬥爭的不同意見，他想了想，表示同意，說：“你講得很對，中央也有此種考慮。”

    1959年，第二屆全國人民代表大會召開期間，周世釗被召進中南海，會見了毛澤東。當天主要討論知識分子問題，當時把大多數知識分子都劃入資產階級范疇，對此周世釗頗有異議，他對毛澤東說：“誰是資產階級知識分子？我就不承認自己是資產階級知識分子。”在經過反對資產階級右派分子的政治運動後，在毛澤東無比崇高的威望之下，一般人哪敢發表不同意見？但周世釗為了堅持自己認為的真理，直諫不曲，而毛澤東卻對他表現了空前的“豁達大度”，還表示“談話未暢，歡迎再談”。

    “東園兄：上次談話未暢，歷史唯物論觀點講得不透，可以再來一談否？如願意來，企予望之，不勝歡迎之至！”這是1959年5月10日上午9時毛澤東“倚枕書，尚未睡覺，心血來潮，寫此數語”。

    信是毛澤東用鉛筆寫的。信中的“歷史唯物論觀點”是關于郭沫若的歷史劇《蔡文姬》，郭沫若為曹操翻案，涉及到如何評價歷史人物。原來此前毛澤東約周世釗面談，與他進行討論。毛澤東認為應該為曹操翻案，是符合歷史唯物論觀點的；周世釗則不同意毛澤東這一觀點，認為曹操人品不好，不該為曹操翻案，兩人各抒己見，互不相讓，爭論得十分激烈。事後，周世釗謙遜地說：“毛澤東對文學和歷史的研究有很多精辟的見解，可惜那天我因外出未能赴約，失去了一個難得的學習機會。”

    1966年，“文革”開始了。在10年史無前例的動亂中，周世釗也遭受多次衝擊，身心受到摧殘。他對許多問題不能理解，對許多做法存有疑慮。他對毛澤東親自發動與領導的這場運動很不理解，于是這年7月致函致電毛澤東，要求面諫。毛澤東復函稱：“不必來京，事情可以合理解決。”

    紅衛兵在周世釗家裏抄走了現款和存折，拿走了一些舊書和衣物之類的東西。當紅衛兵從箱底裏搜出毛澤東給周世釗寫的一大堆信時，有的紅衛兵看到毛澤東給周世釗的每封信都是稱“元兄”或“東園兄”時，就問周世釗：元和東園是哪一個？周世釗回答說：“元和東園都是我，是我的別號。”有個紅衛兵一聽，笑開了：“你真是死不改悔的走資派！毛主席比你大得多，你怎麼要他稱你是兄啊？你這不是反對毛主席、反對毛澤東思想是什麼？”對于紅衛兵的這種無知和可笑的追問，周世釗只好採取無可奉告的態度。

    1967年，抄家風風靡全國，周世釗到北京面見毛澤東。毛澤東風趣地詢問：“聽說紅衛兵‘照顧’了你的家？”周世釗回答說：“一身之外無長物，抄家者一無所獲，不過搞亂了我好些舊書，弄得殘缺不全，可惜！可惜！痛心！痛心！”他對肆意抄家深惡痛絕。此後，抄家風有所收斂，直至杜絕。

    1972年，“文革”勢頭不減，許多問題暴露出來了，演化成“積重難返”的局面。這年10月2日深夜，周世釗毅然在會見毛澤東時諫陳3小時，最後面交了寫于8月間的一封長信。

    在周世釗面交的近4000字的信中，他論述了8個問題，其中談到：“文化大革命”運動中，很多水平高、能力好、有鬥爭歷史、工作經驗而又忠于職守、卓著成績的黨內和黨外的老幹部被殘酷鬥爭、無情打擊，知識分子政策被嚴重破壞，各類大小知識分子都加以“臭”字的謚號，統統稱為臭知識分子。並認為，大學應恢復招生，要重視提高教學質量。“主席素來特別重視青年培養教育問題，但經林賊的陰謀破壞，共青團、少先隊等組織完全癱瘓……竊以為共青團、少先隊的工作應該恢復，並提高質量。……很多好書都被燒了禁了，青年工人、農民和學生除政治理論外沒有多的書可讀。竊以為‘五四’以來一些比較好的書可以經過審查開放一部分……我們看到一些基層幹部除以私人關係開後門的作風頗為嚴重之外，又每每以派性和私隙作祟，借機會報復、打擊別人，也由于官僚主義作風嚴重，對于應該處理的群眾提出的要求，擱置不予處理，以種種借口把提出要求的人推出門了事……竊以為中央和省市可考慮設置相應機構，負責對所提問題深入調查，作出結論，經過有關上級的審核批示解決問題……”

    會見結束時，毛澤東建議周世釗經南京、上海回長沙，並一再叮嚀要十分注意安全：“你沒有人護衛，更應多加小心為是。”誰也沒有料到，這是他們的最後一面。

    時隔一年半以後的1974年四五月間，周世釗在北京醫院住院治療。毛澤東曾決定約見周世釗。後來，周世釗給其親屬的信中寫道：“因為得到通知，暫時沒有時間接見，決定早點回家（指回長沙）。”這次約見沒有實現，據說是毛澤東身體欠佳，有的說是毛澤東工作過于忙碌，還有的說是有些人對周世釗的那封長信有不同看法，其實情不得而知，但是沒有完成約見，使周世釗感到很大的遺憾，畢竟他有很多話要向友人傾訴。

    1975年10月，周世釗再次住進北京醫院，起初被安排在二層。毛澤東曾派他的保健醫生前去診治，保健醫生回到中南海後向毛澤東作了匯報，告知周世釗住在二層，病情較重，于是毛澤東囑其安排到三層西領導人病室（即北京醫院316室）。

    1976年初，周世釗病稍愈返湘。不幾天，又因病住入湖南醫學院附屬第二醫院。此時，他病疴纏身，仍在思考國家大事，念念不忘好友毛澤東，對多人說過：要給毛澤東寫一長信。可是，由于身體原因，他無能為力，最後的日子裏只是給毛澤東寫了一個短信，到他去世後發現時，只見殘缺不全。

    這年4月，周世釗病危期間，湖南省委和省委統戰部多次到醫院探望，湖南省委辦公廳還向中共中央辦公廳和毛澤東作了匯報。毛澤東和中共中央辦公廳在周世釗病危時作出決定，于4月20日淩晨從北京醫院選派了兩名醫生乘飛機專程到湖南為周世釗治病。但是就在當日早晨6時，從北京來的醫生還沒來得及給周世釗看病，周世釗就在長沙與世長辭了。

    4月26日下午，周世釗追悼會在長沙舉行，全國人大委員長朱德、國務院總理華國鋒等送了花圈。當日，新華社公開發表了周世釗病逝的電訊通稿。次日，《人民日報》和中央電臺等各大媒體刊播了有關消息。

    9月9日，毛澤東在北京逝世。一時間，全國上下一直沉浸在萬分悲痛的氣氛之中。為了紀念兩位友人的友誼，周世釗的親屬當日向中共中央發了唁電：“驚悉偉大領袖毛主席逝世，不勝哀痛。我們深切懷念毛主席對先父周世釗先生的63年關懷。”

    周世釗去世後，子女清理其遺物時發現有1972年8月10日由周世釗一人署名的致毛澤東主席的那封長信底稿。周世釗的親人如是感慨：在當時的政治氣候下，父親能提出如此意見，把矛頭指向“文化大革命”，的確風險不謂不大、膽子不謂不壯。誠然，這種認識與膽識來自對祖國、對人民、對領袖、對友人的赤誠之心，來自人格修養的求真精神，來自畏友、諍友、摯友的氣魄。在頭腦發熱、違背客觀規律高舉“三面紅旗”而使全國陷于“困難時期”時，是推波助瀾，還是有所覺察？在全中華陷入滅絕文化的災難性的“十年動亂”時代，敢于觸摸主席逆鱗的人真正具有一個知識分子的人格，他說出了廣大人民敢怒而不敢言的心聲。

    1976年，周世釗和毛澤東先後離開自己所摯愛的世界。或許，他們在那另一個世界裏又在促膝長談，又在酬唱奉和，談笑風生，追憶往事，共敘友情，在天國裏續寫“友誼、永恒”的詩篇……