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慢性B型肝炎治療的今日觀─B型肝炎罹患者何去何從?
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tamkm
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八方

慢性B型肝炎治療的今日觀─B型肝炎罹患者何去何從?
 
文/宏恩醫院胃腸肝膽科主任 譚健民醫師

前言

在過去近60年以來,由於眾多相關醫界學者鍥而不捨的努力,「B型肝炎病毒」已被確認是一種致肝傷害的元兇。基本上,「B型肝炎病毒」是一個屬於去氧核醣核酸(DNA)的病毒,其大小為42nm,其於1965年由美國學人Blumberg所發現。當初B型肝炎病毒被發現時,僅叫做「澳洲抗原」,再經過多年的研究後才知道其即是「B型肝炎病毒表面抗原」,而Blumberg亦因發現「澳洲抗原」,於1967年獲得諾貝爾醫學獎。

根據資料顯示,B型肝炎主要流行於東南亞、中國大陸、大洋洲、菲律賓、印尼、中東、非洲以及大洋洲等地區,而台灣亦為B型肝炎最猖獗地區之一。台灣地區人口群中的B型肝炎帶原率為15~20%,日本為1~2%,美國及北歐地區僅為0.1%。

根據台灣地區流行病的統計,結果發現台灣地區40歲以上的人口群中,有90%以上的人口群曾經感染過B型肝炎病毒,其中15~20%不幸地成為帶原者,而其餘60~75%的感染者在治癒後可產生相對應的B型肝炎表面抗體(即所謂的Anti-HBsAg)。

事實上,B型肝炎病毒(及C型肝炎病毒)的慢性感染已是被受世界各國重視的公共衛生課題。根據流行病學的探討,全世界約有3~4億個B型肝炎帶原者,其中6千萬人最終可能會死於肝癌,而4千5百萬人則最終會因肝硬化而致死,其中每年約有一百萬人死於慢性B型肝炎及其合併症。

人體在感染B型肝炎病毒後,倘若病毒存留在肝臟及血液中,則可經由抽血檢查檢出血清中「B型肝炎表面抗原」的存在,而「B型肝炎表面抗原」持續六個月存在於血清中,就稱為B型肝炎帶原者,帶原者本身即具有傳染力,會經由血液或體液傳染給他人。

過去的二十幾年來,在臨床上已有眾多特定效力的藥物被研發出來,以期望對慢性B型加以治療,避免其因持續性肝傷害而走向「肝硬化」以及「肝癌」的不歸路命運。

慢性B型肝炎的治療目標

事實上,B型肝炎帶原者因肝硬化而死亡的危險性為正常人的10~80倍,發生肝癌的危險性則更高達30~100倍;因此,如果能早期清除B型肝炎病毒或抑制B型肝炎病毒的複製,則可避免罹患者步入「肝硬化」和「肝細胞癌」之併發症。

在臨床上,慢性B型肝炎藥物治療的主要目標是為了抑制或清除病毒以達到肝炎的緩解、降低感染力、使病毒複製的標記(如e抗原、HBV-DNA以及DNA聚合脢消失)、血清AST(GOT)及/或ALT(GPT)值恢復正常,同時改善肝臟組織炎症反應,甚至使表面抗原消失而表面抗體能出現,以達到痊癒的終極目標。因此,治療的成效則取決於肝指數(GPT或ALT)正常與否、B型肝炎病毒的DNA是否測不到(小於105cp/ml)、e抗原是否消失(即e抗原血清陰轉)以及肝臟切片病理組織是否改善。

B型肝炎的藥物治療

事實上,「干擾素」是最先被被發展出來的抗B型肝炎的注射藥物,而干擾素對於B型肝炎成效也有一定的肯定。干擾素可以抑制B型肝炎病毒的活性,使得肝臟發炎情況改善以及GOT/GPT數值下降。不過B型肝炎病毒的表面抗原仍然存在,並不會消失,而有少部份病人,其肝功能異常現象在停藥後又再會復發。

此外,並不是所有的B型肝炎罹病者都適合干擾素的治療,而且干擾素治療的效果也因人而異。根據臨床經驗,干擾素的治療有短效型干擾素(Interferon alpha)及長效型干擾素(pegylated interferon)兩種。

干擾素的注射治療

一、短效型干擾素(Interferon alpha)

事實上,「干擾素」是由美國食品藥物管理局(FDA)最早被核准治療慢性B型肝炎的首選藥物。如今,干擾素能以基因重組技術大量製造,其與人體內所產生的內源性干擾素分子極學為類似,其主要作用機制是具有「抗病毒作用」以及「免疫調節作用」。

在臨床上,短效型干擾素治療B型肝炎的適應症為肝功能異常(AST或ALT數值上升高達正常上限兩倍或以上)以及e抗原陽性者,其肝組織切片僅為慢性肝炎而並無肝硬化的病灶更為有效。在臨床上,干擾素的治療成效則以e抗原陰轉(甚至e抗體出現)、肝功能正常以及肝組織切片炎症反應緩解為認定有效原則。

干擾素使用劑量為一週三次(皮下注射),每次五百萬單位,給與四至六個月,其中有25~40%的治療者可以達到緩解的程度。干擾素的常見副作用包括有體溫上升、畏寒、虛弱、筋骨酸痛、頭痛、食慾不振、噁心甚至嘔吐等類似感冒的症狀,通常在注射第一劑後6~8小時會出現(可持續十二小時),而在注射第二劑後,類似副作用會逐漸減少甚至減輕;其他較為少見的副作用包括有白血球降低(如中性顆粒球低下)、掉髮、體重減輕、心情鬱悶、甲狀腺功能失調(低下或亢進)、心律不整,但大多數此類副作用在停藥後即可消失。

二、長效型干擾素(pegylated interferon)

根據臨床經驗,長效型干擾素(pegylated interferonα-2a及α-2b)對於e抗原陽性B型肝炎的治療效果確實較短效型干擾素為佳。事實上,長效型干擾素(pegylated interferon)為interferon與PEG(polyethylene glycol)之結合物,也因其特殊的結構使其較傳統干擾素有較佳的藥理性質及半生期,不僅血中藥物濃度穩定,亦可一週施打一次。

有人報告接受24週長效型干擾素治療之e抗原陽性慢性B型肝炎罹患者,其在停藥後六個月後之療效(其中包括e抗原消失,DNA測不到以及肝功能恢復正常)較短效型干擾素為高(24% vs 12%),而B型肝炎病毒本身所屬的基因型亦會影響干擾素的療效,根據某個研究報告如基因型A為47%、B為44%、C為28%,而D為25%。

至於e抗原陰性慢性B型肝炎的個案,在接受長效型干擾素治療後的DNA有效降低率(<20,000cp/ml)為43%,而接受干安能治療罹患者治癒率為29%;此外,在接受長效型干擾素的治療組中,有3%竟然發現其B型肝炎表面抗原陰轉,由此結果亦表示長效型干擾素治療對慢性B型肝炎而言,亦能達到肝炎「痊癒」的機會。

抗B型肝炎病毒口服藥物

這類藥物主要成份為核胺酸類似物(nucleoside or nucleotide analogue)其可經由抑制DNA聚合脢的作用,來終止B型肝炎病毒的生長複製。目前在臨床上首選的此類藥物為干安能(lamivudineI)、干適能(adefovir dipivoxil)以及博路定(Entecavir)等三種口服藥,但後一種尚未在臺灣地區上市;前兩者服用效能強而安全性亦高,也是目前台灣醫療界上治療慢性B型肝炎首選的口服抗B型肝炎病毒藥物,其主要治療對象包括有長期B型肝炎帶原者合併肝功能異常者、猛爆性肝炎、注射干擾素反應不良者以及肝臟移植罹患者。

一、干安能(Lamivudine)

以臺灣地區而言,1999年11月衛生署宣佈核准「肝安能」(學名︰Lamivudine,商品名︰拉美夫錠、Zeffix)的口服治療慢性B型肝炎新藥。事實上,干安能在早期是治療愛滋病的雞尾酒療法藥物的主要成份之一,干安能本身為(-)steroisomer of 3’thiacytidine(3TC),可抑制HIV複製,其是一種核胺類似物(nucleotide analogue),亦屬cytosine(胞嘧啶)類。干安能的主要抗病毒機轉是其能併入正在成長中的DNA鍵內雜交(hybridization),藉由干擾B型肝炎病毒反轉錄脢活性以及聚合脢活性,終止B型肝炎病毒生長複製。

但一旦干安能停止服藥後,肝功能異常現象亦較易復發;可能由於病毒基因的改變,病毒對於藥物產生抗藥性。因此,口服Lamivudine必須連續52週(一年以上)的治療,才可治癒慢性B型肝炎,否則中途停藥都有可能造成復發或惡化的後遺症。

美國食品藥物管理局於1998年底批准干安能用於慢性B型肝炎的治療。干安能一般的使用劑量為每天100毫克,以口服途徑給與,接受干安能治療一年後,其e抗原血清陰轉率在16~18%之間,而病理組織改善率在49~56%之間。

對e抗原陰性慢性B型肝炎之干安能治療已證實有其效益,其治療一年的反應率約為70%,但90%病患一旦停止治療,其肝炎會再復發。對於代價不全的表面抗原陽性肝硬化罹患者的干安能耐受性良好,亦可達到臨床上的改善。干安能對骨髓移植、化療以及肝臟移植者的B型肝炎復發亦有不等程度的療效。

干安能的長期療效亦佳,其e抗原陰轉率介於40~70%之間,服用三年的復發率介於40~55%之間,而大部分復發都出現在停藥後的第一年。

目前來說,干安能治療的最大問題主要是抗藥性的產生。一般來說,罹患者在接受干安能治療9個月以上時,易有B型肝炎病毒DNA重新出現,並伴隨ALT值上升的現象,主要是有病毒變種的產生,通常是在B型肝炎病毒聚合脢基因的YMDD locus發生methionine被valine或 isoleucine所取代,進而使干安能的效用下降20~100倍之多,通常伴隨著肝炎的急性發作,少部分甚至會引起猛爆性肝炎之肝衰竭合併症。

干安能在腎功能正常,且無合併HTV感染的成人人口群的建議劑量為每天口服100毫克,小孩為每天每公斤3毫克,最大劑量每天100毫克。腎功能不全者亦應考慮減量治療。對於e抗原陽性B型肝炎病患,其治療期間至少需要一年以上,並在e抗原血清陰轉後,應再持續治療至少6個月以上,以減少停藥後復發之虞。此外,對於無e抗原血清陰轉者則建議其持續治療。

對e抗原陰性的慢性B型肝炎,則建議至少服用一年以上(但何時終止治療,則尚未明確瞭解)。此外,在停止干安能治療後,應密切監測至少一年;而一旦發現肝炎急性發作時,再投與干安能治療。干安能的副作用包括有胃腸不適,血液學病變,頭痛,掉髮,周邊神經炎,解脂脢以及澱粉脢異常上升。

二、干適能(Adefovir dipivoxil)

干適能(Adefovir Dipivoxil)之商品名為Hepsera。「干適能」能抑制B型肝炎病毒反轉錄?以及去氧核醣核酸合成脢的活性,可有效抑制野生型病毒以及干安能抗藥性病毒(YMDD mutants)的生長複製。

在臨床經歷上,對於e抗原陽性B型肝炎罹病者而言,其e抗原陰轉優於對照組(12% vs 6%);對e抗原陰性B型肝炎罹患者而言,其反應率分別為48週的46%以及96週的51%;一旦停止服用干適能治療後,其反應率下降至3%。此外,對干安能抗藥性罹患者而言,干適能單獨治療與合併干安能治療效果也是一樣的。

干適能的成人建議劑量為每天口服10毫克,如腎功能不全者,其服藥間隔時間需加長。對e抗原陽性慢性B型肝炎的治療期間至少需要一年以上,對e抗原陰性的慢性B型肝炎者更應超過一年以上。此外,對於代償不全的肝硬化及肝移植後B型肝炎復發者可能需要更長時間期的治療。

治療者長期服用干適能應密切監測腎功能;長期服藥病患一但停藥後,應監測肝功能檢查。禁用於已知對adefovir dipivoxil 或賦形劑過敏的患者。腎功能不全的病患,長期服用的患者,突然停藥患者,感染後天免疫不全症的病患,需小心使用。與某些藥品合併服用時要特別注意,具腎毒性藥品如抗排斥藥品如環孢靈(cyclosporine)或普樂可復(tacrolimus)、止痛消炎劑如NSAID;其他核酸反轉錄脢抑制劑(曾發生乳酸中毒和嚴重肝毒性);影響腎臟排除功能的藥(可能會改變干適能血清濃度)。

服用干適能二年後,腎毒性比率增至2.5%。此外,干適能的最大優點是治療一年後沒有抗藥性產生,但對於e抗原陰性的病患治療兩年後有1.6%產生抗藥性,抗藥性亦可以「干安能」來治療。

三、博路定(Entecavir)

美國FDA已於2005年3月批准博路定用於慢性B型肝炎之治療,但台灣尚未上市。目前已知博路定對B型肝炎病毒有極高的專一性,但博路定對其他病毒幾乎無影響。此外,博路定對病毒的抑制效力是干安能的三十倍,其對干安抗藥性病毒株也有效。同時臨床試驗發現,博路定對e抗原陽性及陰性的B型肝炎罹患者都優於干安能的療效。

事實上,在臨床經驗上,在某些使用干安能並產生YMDD突變株的罹患者中,發現每日使用1毫克的博路定連續二十四週後,血清B型肝炎病毒DNA量降到無法偵測的機率為79%(對照組為13%)。因此,對於出現干安能抗藥性病毒株的B型肝炎罹患者,建議其使用「博路定」也不失為可行途徑。

B型肝炎罹患者何去何從

事實上,B型肝炎本身也被歸類為一種「自體免疫疾病」,因此藥物治療成效亦取決於罹患者本身的免疫耐受性,以及病毒本身易產生突變的本質;由此來考慮製定每個慢性B型肝炎罹病者所屬的不同藥物使用以及所需要療程時間,或許此亦是未來慢性B型肝炎罹病者接受治療的思考方針。

因此,對於某些接受過已知療效藥物而未能得到痊癒或緩解的慢性B型肝炎罹患者而言,亦不要輕意的心灰意冷,甚至自暴自棄,而在對抗B型肝炎病毒的戰役中能再接再厲、鍥而不捨,畢竟在不久的將來醫界必然會再發現某種更為特異的治療藥物。

雖然如此,此時此刻多重藥物的「合併療法」,仍是目前B型肝炎治療的重點方針,或許藉由較長期間以及不同方式的合併使用,可以再增加清除B型肝炎病毒的機會。(本文著作權歸 譚健民醫師所有)
 


tamkm
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